• ETUDE IMPACT 

 

Objectif : Evaluer si une transplantation de microbiote fécal chez un patient atteint de Maladie de Crohn colique ou iléocolique en rémission après traitement par corticoïdes permet de modifier son microbiote dysbiotique en le rendant plus proche de celui d’un donneur sain

CENTRE INVESTIGATEUR PRINCIPAL: CHU SAINT ANTOINE

Responsable de l’étude : Pr. Harry SOKOL, CHU Saint Antoine.

Descriptif : La maladie de Crohn (MC) est une maladie inflammatoire chronique intestinale relativement répandue. Sa prévalence est de 1 pour 700 personnes en France, affectant essentiellement des adultes jeunes. Son traitement repose sur l’utilisation d’immunosuppresseurs qui sont associés à des complications (infections sévères, cancers) et sont coûteux. Du fait de son rôle dans la pathogenèse, le microbiote intestinal peut être considéré comme une cible thérapeutique potentielle. La pathogenèse de la MC exacte reste peu connue mais implique une réponse immunitaire dérégulée liée à un déséquilibre du microbiote intestinal (appelé dysbiose) chez des sujets prédisposés. La substitution complète d’un microbiote dysbiotique par un microbiote “sain” est donc une stratégie séduisante. La transplantation de microbiote fécal (TMF) a été utilisée dès 1958 pour le traitement d’une infection à Clostridium difficile. Le succès de cette procédure dans ce contexte a été rapporté depuis dans plusieurs centaines de cas.
Aucune étude à ce jour n’a évalué l’effet de la TMF sur le microbiote intestinal et sur l’hôte au cours de la MC ainsi que son impact sur le risque de récidive.

Hypothèses : La transplantation fécale permet le remplacement d’une flore dysbiotique par une flore saine, avec un impact favorable potentiel sur l’évolution de la MC

Critère d’évaluation principal :
Le critère de jugement sera le succès de la TMF défini par index de Sorensen [receveur 6 semaines après TMF vs donneur] > index de Sorensen [receveur après TF vs receveur avant TF]) avec index de Sorensen [receveur après TF vs donneur] ≥ 0,6. Autrement dit, le succès de la TMF est défini par un microbiote du receveur 6 semaines après la TF plus proche de celui du donneur sain que de celui du receveur avant la TF. La composition du microbiote fécal sera mesurée par pyroséquençage (ARN 16S) et la comparaison des microbiotes sera réalisée en utilisant l’index de similarité de Sorensen.

Objectifs et critères d’évaluation secondaires :
- La faisabilité de la TF, évaluée par la fréquence de patients évaluables dans chacun des 2 groupes.
- Rechute Clinique durant les 24 semaines de suivi après transplantation fécale ou sham transplantation.
La rechute est définie par un score CDAI (Crohn’s disease activity index, supérieur à 220 points, par un score CDAI entre 150 et 220 avec une augmentation d’au moins 70 points par rapport au niveau basal, par la nécessité d’une intervention chirurgicale ou de débuter un traitement médical ou une nutrition artificielle spécifiquement pour la MC. La rechute est définie par un score CDAI (Crohn’s disease activity index, supérieur à 220 points, par un score CDAI entre 150 et 220 avec une augmentation d’au moins 70 points par rapport au niveau basal, par la nécessité d’une intervention chirurgicale ou de débuter un traitement médical ou une nutrition artificielle spécifiquement pour la MC.
- effet de la transplantation fécale comparé à la sham transplantation sur :
- les paramètres biologiques de l’inflammation par les taux de CRP, leucocytes, calprotectine fécale
- les lésions endoscopiques à 6 semaines par le score CDEIS (Crohn's Disease Endoscopic Index of Severity) entre la coloscopie initiale et la coloscopie à 6 semaines
- la composition du microbiote associé à la muqueuse (entre S0 et S6)
- la composition du microbiote fécal (entre S0 et S24)
- la réponse immune de l’hôte par :
o la numération des populations lymphocytaires T sanguines à 6 semaines
o la numération des populations lymphocytaires T sanguines à 6 semaines (particulièrement Treg et Th17)
o la numération des populations lymphocytaires T coliques (particulièrement Treg et Th17) à 6 semaines
o le transcriptome colique à 6 semaines

Méthodologie, plan expérimental : Etude randomisée contrôlée en simple insu.

Plan expérimental

Pour le patient receveur :
Apres inclusion et randomisation, le patient recevra une TMF (flore donneur sain) ou une sham transplantation au cours d’une coloscopie à J0. A S2, S6, S10, S14, S18 et S24. Le patient est revu en consultation pour l’examen clinique (+CDAI) et un bilan sanguin et fécal. A S6, une coloscopie de contrôle est réalisée.

Pour le donneur :
Les donneurs sont recrutés par voie d’affiche. Lorsqu’un patient receveur est inclus, 2 donneurs sont contactés pour réaliser une visite d’inclusion incluant un examen clinique et un bilan biologique et fécal. Ils reviennent ensuite tous les 2 à J0 pour un don de selles.

Critères d’inclusion et principaux critères de non-inclusion des receveurs :

Critères d’inclusion

- Age > 18 ans et < 70 ans
- Maladie de Crohn colique ou iléo-colique diagnostiquée selon les critères cliniques, endoscopiques, radiologiques et histologiques habituels.
- Maladie active définie par un Harvey Bradshaw Index >4 au screening
- Les traitements immunosuppresseurs débutés plus de 3 mois avant la randomisation sont autorisés
- En rémission (Harvey Bradshaw Index <5) dans les 3 semaines après initiation du traitement par corticostéroïdes
- Bénéficiaire d’un régime de protection sociale ou ayant droit (hors AME)
- Signature du consentement écrit

Critères de non-inclusion pour le receveur :

- Maladie fistulisante périnéale
- Abcès périnéal ou abdominal
- Complication nécessitant un traitement chirurgical
- Traitement par anti-TNFa (en cours ou arrêté dans les 3 mois précédant la randomisation)
- Traitement immunosuppresseur de la maladie de Crohn débuté ou arrêté dans les 3 mois avant la randomisation.
- Prise d’Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) dans les 4 semaines précédant la randomisation
- Traitement antibiotique ou antifongique dans les 4 semaines avant la coloscopie
- Prise de probiotiques dans les 4 semaines précédant la coloscopie
- Infection à Clostridium difficile dans les 10 jours précédant la randomisation
- Contre-indication à la coloscopie ou à l’anesthésie générale
- Grossesse

Critères d’inclusion et principaux critères de non-inclusion des donneurs :

Critères d’inclusion du donneur

- 20 ans < âge < 50 ans (afin que le microbiote du donneur soit dans une période de stabilité)
- 17 kg/m² < Indice de masse corporelle < 27 kg/m²
- Transit habituellement régulier composé au minimum d’une selle par jour émise généralement le matin
- Bénéficiaire d’un régime de protection sociale ou ayant droit (hors AME)
- Signature du consentement libre et éclairé.

Critères de non inclusion du donneur

- Risque infectieux:
o Infection connue par le virus d’immunodéficience humaine (VIH), par le virus HTLV, par le virus de l’hépatite B ou C.
o Comportement jugé à risque d’infection : Voyage (dans les 3 mois précédents) sauf zone Euro, Royaume-Uni, Danemark, Norvège, Suède, Suisse, USA ou Canada, comportement sexuel risqué (défini comme un contact sexuel non protégé avec un nouveau partenaire dans les 6 mois précédents), transfusion sanguine, piercing ou tatouage dans les 6 mois précédents.
o Résultat positif à l’un des tests de dépistage des maladies contagieuses.
o Existence de lésions anales évocatrice d’infection virale (papillomes, vésicules ou autres lésions) ou positivité de la recherche d’HSV 1 ou 2 au niveau anal.
o Sujet atteint d’une maladie chronique
o Sujet porteur de bactéries multirésistantes
o Anomalie au niveau du bilan biologique d’inclusion pouvant faire suspecter une pathologie
o Maladie contagieuse connue (par exemple: infection respiratoire)
o Episode d’allure infectieuse dans les 7 jours précédant le screening
o Facteurs de risque de maladie de Creutzfeldt–Jakob
- Comorbidités gastro-intestinales
o Antécédent personnel ou familial au 1er degré de :
o Maladie inflammatoire chronique de l’intestin
o Antécédent de maladie coeliaque
o Antécédent personnel de syndrome de l’intestin irritable, de constipation chronique idiopathique, ou de diarrhée chronique
o Antécédent de néoplasie gastro-intestinale ou de polypose
o Antécédent familial au 1er degré de néoplasie gastro-intestinale ou de polypose avant 60
ans
o Gastro-entérite dans les 3 derniers mois (Définie par diarrhée de début aigu et de durée <
une semaine)
- Antécédent personnel ou familial au premier degré de maladie auto-immune ou inflammatoire
- Facteurs pouvant affecter la composition du microbiote intestinal:
o Prise d’antibiotique ou d’antifongique dans les 3 mois précédents le don pour TF
o Prise d’anti-inflammatoires non stéroïdiens dans le mois précédent le don pour TF
o Régime alimentaire particulier (régime d’exclusion, régime végétarien)
o Grossesse
o Prise d’immunosuppresseurs (par exemple: inhibiteurs de calcineurine, corticostéroïdes,
agents biologiques, etc)
o Chimiothérapie antinéoplasique
- Autres considérations spécifiques du receveur:
o Ingestion récente d’allergène potentiel (par exemple: cacahuète) auquel le receveur a une
allergie connue.
- Personne sujette aux hémorroïdes

Critères d’exclusion :

o Conduite à risque depuis le screening (Voyage, comportement sexuel risqué, transfusion sanguine, piercing ou tatouage)
o Présence d’épisode d’allure infectieuse depuis le screening ou maladie contagieuse
o Episode diarrhéique dans les 7 jours précédant le don dans l’entourage proche du donneur (personnes vivant sous le même toit).
o Apparition de troubles digestifs depuis le screening
o Prise d’un médicament quel qu’il soit dans les 48 heures précédant le don pour transplantation de flore (à l’exception des traitements contraceptifs)
o Femme ayant ses menstruations dans les 48 heures précédant le don
o En cas receveur séronégatif pour EBV : une séropositivité EBV chez le donneur sera un critère d’exclusion
o En cas receveur séronégatif pour CMV: une séropositivité CMV chez le donneur sera un critère d’exclusion

Durée totale de l’étude : 18 mois

Période d’inclusion : 12 mois
Durée de participation pour un patient : 24 semaines
Nombre de centres participants : 6 + 1 centre recruteur pour les donneurs
Nombre moyen d’inclusions par mois par centre : 2
Nombre de patients : 18 (9 par groupe). (% de succès dans groupe TMF=80% vs 0.5% Sans TMF, alpha: 5% beta: 10%
; situation bilatérale, en tenant compte de 20% de patients non évaluables.
Nombre de donneurs sains : 10 maximum

STATUS : INCLUSIONS TERMINÉES